一个错误的呼吸 让他们生来就有癌症
癌细胞的凋亡|美国国立卫生研究院
癌症母婴传播非常罕见，以前只有少数恶性淋巴瘤通过血液传播。今天，日本国家癌症研究中心报道了一种更出人意料的癌症传播方式，这是首次发现宫颈癌的母婴传播。在这两例病例中，癌细胞的母婴传播导致出生后发展为肺癌，接受治疗后有所好转，但有两名母亲不幸死亡。
作者|罗定浩
周四，日本国家癌症研究中心报告了两例宫颈癌母婴传播病例。在这两种情况下，新生婴儿的母亲在分娩时并没有意识到自己患有宫颈癌，但婴儿在出生后逐渐发展为肺癌。案例以演示的形式在《新英格兰医学杂志》发布。公告称，这是世界上首次观察到宫颈癌的母婴传播，其传播方式和性质是医学界极为有用的信息。
在第一个病例中，在男婴出生前7个月，婴儿的母亲接受了宫颈癌筛查，结果为阴性。但当婴儿确诊为癌症，母亲再次检测宫颈癌时，结果是宫颈鳞状细胞癌阳性。宝宝23个月的时候出现咳嗽症状，持续2周。胸部计算机断层扫描(CT)显示婴儿左右肺的气管内出现数个阴影团。发现异常后，医生立即对婴儿进行了肺活检，并在肺组织中发现了神经内分泌癌。
第二例患者为男孩，其母亲在分娩时筛查出宫颈息肉，但肿瘤为良性，医生评估转移风险不大，允许婴儿正常出生。男孩6岁因胸痛住院。在检查过程中，医生发现男孩的左肺有一个阴影。进一步的分析表明，这个男孩患有肺部黏液腺癌.病
左右两栏分别是病例1和病例2的胸部影像。左栏中的红色箭头表示病例1的肺中的癌细胞群|荒川等人，NEJM
极为罕见的传播方式
母婴癌症传播极其罕见，传播通常是通过血液介导的。2004年，一名29岁的妇女在怀孕29周被诊断出患有B细胞淋巴瘤，然后一名8个月大的婴儿被诊断出患有同样的癌症。负责调查该事件的研究人员在报告中表示，婴儿淋巴瘤与过去报道的许多母婴传播淋巴瘤一样，是通过血液传播的。母亲和婴儿都死于癌症。根据2018年的一项统计，平均每1000例分娩中有一名母亲患有癌症，平均每50万例分娩中只有一名母亲向儿童传播癌症，这意味着平均5亿例分娩中只有一例发生这种情况。
但在此次肺癌事件中，论文第一作者荒川博士指出，这两例肺癌很可能起源于“含有肿瘤细胞污染的阴道液体”，与其他母婴癌症传播事件不同。在出生后的呼吸过程中，婴儿碰巧将含有肿瘤细胞的液体吸入肺部，这些来自母亲子宫颈的肿瘤细胞迅速在新生儿的肺部生根生长。虽然这种情况很少，但正如荒川博士所说，我们应该告诉患有宫颈肿瘤的母亲，她们体内的肿瘤细胞可能会脱落并污染阴道液。
需要注意的是，如果这两个病例中的23个月大的婴儿和6岁大的男孩只诊断出肺癌，医生就无法确定肺癌和他们母亲的宫颈癌之间的联系。幸运的是，在医院的常规下一代测序中，研究人员发现了2位母亲和她们孩子的癌症组织十分相似:在对114个癌症相关基因的测定中，他们发现儿童癌细胞的突变与他们母亲癌细胞的突变非常相似。例如，同样的KRAS基因突变出现在第一例肺癌细胞中；KRAS基因是典型的原癌基因，其变异与癌症密切相关。
进一步分析揭示了“破案”的关键线索：儿童癌细胞不含Y染色体，但其生殖细胞(作为与癌细胞的对比)正常含有Y染色体。这意味着，
ng>2名肺癌儿童的癌细胞很可能来自于女性；更重要的是，孩子的癌细胞中含有人类乳突病毒（Human Papillomavirus，简称HPV）。据一项发表于《病理学杂志》的研究统计，99.7%的宫颈癌都由感染HPV造成，2名儿童母亲的宫颈癌也不例外。
病例1、2的许多肺癌细胞只带X染色体（荧光原位杂交图像中标记为粉色）| Arakawa et al.,NEJM，翻译制图：罗丁豪
结合前后3项证据，医生作出了诊断：孩子们的癌细胞极有可能源自他们的母亲。
治愈肺癌
在2名儿童的肺癌获得正式诊断后，下一个问题就是治疗。
确诊于23个月的婴儿在确诊后的一年内并未接受治疗：婴儿的母亲在孩子确诊后，坚持让医生不为婴儿治疗，而只是定期回到医院进行检查。幸运的是，在异体癌症细胞的入侵下，机体会自动以排异免疫反应（alloimmune response）抗击来自外界的细胞。因此，当母亲将孩子送往日本国立癌症研究中心时，孩子的肺癌已有好转，然而癌症细胞仍在孩子的气管内堆积。医生为孩子开具了5轮顺铂（cisplatin）和伊立替康（irinotecan）治疗与2轮卡铂（carboplatin）和依托泊苷（etoposide）治疗。但在多轮药物治疗后，孩子的肺癌仍然存在。因此，医生决定紧急采用正在进行临床试验的免疫疗法：纳武利尤单克隆抗体（nivolumab）治疗。纳武利尤单抗属于免疫检查点阻断剂（immune checkpoint inhibitor）的一种。
要想在人体内顺利繁殖，癌细胞就要躲避人体的免疫攻击。大部分癌细胞都因此演化出了抑制免疫系统的能力。在这些能力中，最有用的莫过于激活人体免疫系统自带的“关闭按钮”——免疫检查点。典型的免疫检查点包括CTLA4、PD-1和PD-L1，这些检查点蛋白一旦激活，就会抑制免疫反应。在正常的人体内，这些免疫检查点能防止免疫系统攻击人体自身的细胞。但癌细胞利用了这一点，通过激活这些检查点蛋白，使人体免疫系统对癌细胞的出现“不闻不问”，这才助长了癌细胞的泛滥。
作为免疫系统的关键细胞，T细胞会表达PD-1受体；肿瘤细胞能演化出激活PD-1受体的能力，从而逃避免疫反应 | Fuereder,memo，翻译制图：罗丁豪
因此，治疗癌症的一个好方法则是不激活这些“关闭按钮”。以PD-1为例，这是一个表达在免疫细胞表面的蛋白。如果能在癌症患者体内，用药物将PD-1“挡住”，不让癌细胞激活PD-1，就可以保持免疫系统的一部分正常功能，让免疫细胞向癌细胞进攻。纳武利尤单抗就是这样的药物。
在接受了4轮纳武利尤单抗治疗后，第一个病例的肺癌开始缓解。在14轮纳武利尤单抗治疗和肺叶切除术（lobectomy）后，第一个病例的肺癌已被完全清除，并在其后12个月内再未复发。然而不幸的是，孩子母亲的癌症已大面积转移，免疫疗法也无力挽救其生命。母亲于5个月后逝世。
第二个病例中，6岁男孩的母亲在确诊宫颈癌2年后逝世。男孩在接受传统药物疗法后出现了癌症缓解，但肺癌在停药3个月后于男孩的左肺中复发。随后的多轮药物治疗未显示出较好疗效，医生只好为他实施了全肺切除术（pneumonectomy）。在术后15个月的随访中，男孩的肺癌都未再复发。
防患于未然
宫颈癌细胞能从子宫内脱落，进入血液、羊水或阴道液体中，增加新生儿的吸入、患癌风险。在发表于《新英格兰医学杂志》的论文中，荒川歩医生等人写道：“鉴于患宫颈癌的女性中，顺产会带来母婴肿瘤传播的风险，剖腹产应变为宫颈癌母亲的推荐生产方式。”
但在一项采访中，美国癌症协会HPV相关癌症研究的高级主任黛比·萨斯洛（Debbie Saslow）和得克萨斯大学的妇科癌症学家香农·内维尔·韦斯廷（Shannon Neville Westin）表示了反对意见。她们认为，在更改临床建议前，学界需要更多宫颈癌通过顺产发生母婴传播的案例数据。
萨斯洛指出，很多日本人“对HPV疫苗持敌对态度”，“由于一些未经证实的质疑，日本出现了大规模的疫苗接种率下跌。”HPV疫苗接种项目的失败本身已足以导致宫颈癌患病率上升。萨斯洛还表示，她得知“日本的宫颈癌筛查率非常低。”所有这些因素，都可能是造成了本次报告的2例病例的“凶手”。因此，在进一步确定宫颈癌的母婴传播风险前，我们或许可以通过加大筛查宫颈癌的强度，来预防这类传播事件的发生。
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