狂犬病致死率高达99.99% 为什么？
庄时利和
丁香医生作者
北海道大学神经科学硕士
狂犬病的病死率分别为99.99%和100%。
99.99% 也好，100% 也好，都意味着狂犬病一旦发病，几乎没有活下来的可能。
如果流感病毒(致死率0.01 ~ 0.1%)是青铜，SARS-CoV-2 (0.3% ~ 1%)是黄金，埃博拉病毒(50% ~ 90%)是DIA，狂犬病毒才是王道。
狂犬病病毒致死原因
仍然不清楚
但是与很多人的预期相反，其实我们并没有完全了解狂犬病毒导致死亡的原因。
在病毒学分类上，狂犬病毒(RABV)属于弹状病毒科-利萨病毒(这个比较别扭，但是很重要，后面再说)。
为什么叫弹状病毒？从图中可以看出，狂犬病毒的子弹大约有200 nm长
图片来源：作者提供
狂犬病病毒的另一个特征是神经过敏。“神经病”一词意味着病毒几乎不进入血液。
狂犬病病毒在人体内的传播途径大致如下：
进入人体后，先进入肌肉细胞或皮肤细胞，在其中度过潜伏期；
通过肌肉细胞、皮肤细胞和神经细胞之间的乙酰胆碱受体，进入神经细胞，沿着神经细胞的轴突上行，在周围神经中上行速度约为3mm；每小时；
哪里有外周神经，哪里就有中枢神经，中枢神经系统(CNS)是指我们的脊髓和大脑。狂犬病病毒最终会进入脊髓，然后进入大脑。只要进入中枢神经系统，就可以传播扩散到整个大脑，包括大脑、小脑、脑干等。然后沿着外周神经进入唾液腺。这时，感染者(无论是人还是狗)的唾液中都含有病毒。
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狂犬病病毒进入唾液后，可以继续传播。一个病毒，如果只能杀死宿主，不能离开宿主，就注定要死亡。
那么为什么狂犬病潜伏期有的人几周，有的人几个月？其中一个因素是伤口与中枢神经系统的距离。距离越远，潜伏期越长。
狂犬病病毒对人来说
就是为死亡而生
先说狂犬病毒是如何杀死人类的。狂犬病病毒有几个特点，决定了它是一种为死亡而生的病毒。
一种是免疫逃避。其实这个问题挺复杂的，可以理解大概的概念。
比如栗子，你感冒是因为感冒病毒入侵。目前所有感冒药只能缓解症状。真正消除感冒病毒的是我们的免疫系统。在从伤口到大脑的过程中，狂犬病病毒有很多方法可以逃脱免疫系统的攻击。
比如你应该听说过干扰素(IFN)，它是我们身体为了对抗病毒感染而产生的糖蛋白。狂犬病毒M蛋白可抑制NF-kB反应，阻断干扰素-调节的先天免疫应答的激活过程。
狂犬病病毒的免疫逃逸机制
图片来源：病理柳叶刀
http://www.patholancet.com/Home/Index/content/id/987.html
第二，是神经营养。病毒本身不进入血液，只存在于神经细胞中；当它进入中枢神经系统时，由于血脑屏障的存在，许多抗病毒药物几乎不能通过血脑屏障，不能杀死狂犬病病毒。
我们通常认为中枢神经系统是免疫免疫位点(最新的研究有争议)，不同于其他受免疫系统监视的器官。当然，并不是所有进入中枢神经系统的病毒都不能被免疫系统清除。比如疱疹病毒可以进入中枢神经系统，但还是会被消灭。
简单来说，血脑屏障不断保护我们的大脑免受血液中的有毒物质和一些病原体的侵害，但在一些特殊病毒进入大脑后，血脑屏障就成为阻碍药物进入的门槛。
狂犬病病毒进入中枢神经系统后，造成的病理变化主要为急性弥漫性脑脊髓炎。早期多侵犯灰质（神经元和神经胶质细胞），随后病毒快速播散导致进展性脑炎。脑干和边缘系统首先受累，之后累及基底节和丘脑。
约80%的患者会出现躁狂型，20%会出现麻痹型，整个发病过程持续3 ~ 14天左右。这个过程是不可逆的，自身免疫系统和外来药物对此无能为力，最终结果是——人死亡。
幸存的 0.01%
并非典型意义上的狂犬病
谈完狂犬病毒的高死亡率，我们再回到这个问题。为什么99.99%和100%正确？
那 0.01%，其实指的是迄今为止得了狂犬病之后幸存下来的少数几个人。
在这里，我们要提一个狂犬病的实验治疗，叫做密尔沃基方案。
简单来说，这种疗法包括使用化学药物等各种手段，使患者进入诱导性昏迷状态，接受抗病毒药物治疗。你可以理解为一种休克疗法。
对于这种疗法的第一种情况，你可以看到下面这段话。
2004年9月，来自美国威斯康辛州的15岁高中生珍纳吉斯在教堂里发现了一只蝙蝠，她的左手食指被意外咬伤。然后她干脆用双氧水清洗伤口，没有打狂犬疫苗。
三十七天后，吉斯开始出现狂犬病的早期症状，被确诊为狂犬病。密尔沃基威斯康星儿童医院的小罗德尼威洛比为她设计了一种实验疗法。
密尔沃基疗法的理论基础是，大部分狂犬病患者的死亡都是暂时性的脑功能障碍所致，大脑本身只有轻微的损伤甚至完全没有损伤(注：这个理论并没有得到医学界的认可)。
因此，治疗小组的目标是让吉斯进入诱导性昏迷状态，保护她的身体功能不受脑损伤，让她能够长期存活，让她的免疫系统有足够的时间产生针对病毒的抗体。
吉斯首先被给予氯胺酮、咪达唑仑和苯巴比妥的组合来抑制大脑活动，并在等待她的免疫系统产生抗体来对抗病毒的同时被给予包括利巴韦林和金刚烷胺在内的抗病毒药物。六天后，当免疫系统的进展显示出明显的迹象时，杰西从昏迷中醒来。
在住院31天后，吉斯被宣布无任何病毒，并被隔离释放。虽然她的大脑受到了一定程度的损伤，但是疾病和治疗并没有对她的认知能力造成太大的损害。她花了几周时间进行康复治疗，并于2005年1月1日出院。
到2005年初，她已经能够自己走路并回到学校，并开始开车。机缘后来恢复得不错，上了大学。
据记载，数十名狂犬病患者接受了密尔沃基治疗，其中10人成功存活。在密尔沃基接受治疗之前，有5人幸免于狂犬病。
这十几个人组成了狂犬病存活下来的极少数人，是狂犬病致死率99.99%的源头。
然而，为什么说 100% 也是正确的呢？因为康复者中很多得的并非典型意义上的狂犬病。
还记得我们上面说的，狂犬病毒的分类吗？忘了再说吧。
“狂犬病病毒，RABV)在病毒学分类上属于弹状病毒科-弹状病毒属”。
这种利萨病毒，名字来自希腊神话的利萨，负责疯狂的，疯狂的女神——，就像狂犬病的症状。
李萨如属有15种病毒，具有相似的抗原。分子生物学研究结果表明，这些病毒的共同祖先可能起源于4000年前至16万年前。
根据进化距离，这15种病毒可以分为三个谱系。第一谱系有九种病毒，对人类来说最重要的是狂犬病毒，所以丽莎病毒属也被直接称为狂犬病毒。
狂犬病病毒的贮存宿主只分布在哺乳动物的食肉目和翼手目。食肉动物包括狗(主要是)，猫和浣熊，翼手目是蝙蝠。狂犬病病毒已经造成了绝大多数人类和其他哺乳动物病例。它只在美国的蝙蝠中发现。其他大洲的蝙蝠体内还有14种其他病毒，但没有感染狂犬病毒。
对于这14种病毒，蝙蝠是它们唯一的贮存宿主，如澳大利亚蝙蝠狂犬病病毒、欧洲蝙蝠1型病毒和2型病毒，其毒力均次于狂犬病病毒。
根据后来的分析，没有接种疫苗但从狂犬病中存活下来的都是被蝙蝠咬伤的，他们所患的“狂犬病”并不是典型的RABV引起的狂犬病。
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因此，这些在历史上存活下来的狂犬病患者，要么是被蝙蝠咬伤，要么是在发病前接种了狂犬病疫苗。
到目前为止，世界上没有一个人在被狗咬伤后没有接种疫苗就活下来了。
这就是为什么我们说狂犬病的死亡率是100%。
狂犬病的高病死率
可以打疫苗来避免
所以无论是99.99%还是100%，都显示了狂犬病极高的死亡率。据2013年统计，狂犬病位列全球前10位死因，每年死亡人数约5.5万人，其中东南亚3.1万人，非洲2.4万人。
而值得庆幸的是，人类也拥有对抗这个死神的最强大武器（也是唯一武器）—— 狂犬病疫苗。
在暴露之后按照WHO 的规范接种狂犬病疫苗（ 狂犬病免疫球蛋白），可以 100% 避免患上狂犬病。
第一针需要在接触后24小时内接种，但有人问24小时后能否接种，答案是肯定的。在狂犬病病毒进入中枢神经系统之前，接种疫苗是有效的。
我知道国内很多人都有恐惧症，这种恐惧很强烈，我完全理解，但是大家害怕的其实是狂犬病死亡率极高，适当的疫苗接种会让你免于狂犬病。(什么时候打狂犬疫苗，怎么打狂犬疫苗，被猫狗戳，打狂犬疫苗不出血)
以浙江省为例，今年浙江省发生狂犬病3例，杭州市9年发生9例，平均每年1例。这9例都是暴露后未接种疫苗所致，与每年数万例法定传染病相比，简直是凤毛麟角。
其实生活中的恐惧大多来自于我们的未知。不管是新冠肺炎还是狂犬病，人类在面对各种病原体时都会害怕，但也不乏挑战和探索的勇气。
监制樊凡
排版樊凡