奈杰姆:依维那单抗治疗难治性高胆固醇血症
终身暴露于升高的低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平会增加动脉粥样硬化性心血管疾病的风险.在美国，约7%的成年人被诊断患有严重的高胆固醇血症，其定义为未经治疗的低密度脂蛋白胆固醇水平为190毫克/分升(4.91毫摩尔/升)或更高。
在一项研究中，家族性高胆固醇血症突变占1386名严重高胆固醇血症患者的1.7%。在一项涉及1100万成人的荟萃分析中，家族性高胆固醇血症在严重高胆固醇血症患者中的全球患病率为7.2%。
杂合子型家族性高胆固醇血症是一种常染色体显性疾病，通常由LDL受体基因突变引起。肝脏中低密度脂蛋白胆固醇从循环中的清除率降低或缺失，导致血浆低密度脂蛋白胆固醇水平升高。杂合子家族性高胆固醇血症的患病率约为0.32%，这表明313人中有1人受到影响。
在上述荟萃分析中，杂合子家族性高胆固醇血症患者患动脉粥样硬化性心血管疾病、早期动脉粥样硬化性心血管疾病和严重高胆固醇血症的概率是普通人群的10倍、20倍和23倍。
根据西班牙安全心脏登记处1493名杂合子家族性高胆固醇血症患者的数据，在平均3.9年的随访期内，22.1%的患者患有动脉粥样硬化性心血管疾病，10.3%的患者发生心血管事件。
与LDL胆固醇水平低于130mg/dl（3.36 mmol/L）且无家族性高胆固醇血症突变的人群相比，LDL胆固醇水平不低于190mg/dL但无突变基因的人群的患病风险是低水平无突变人群的6倍；而LDL胆固醇水平不低于190mg/dL且发生突变的患者中，这一数据则是22.3倍。
这反映了终生暴露于高低密度脂蛋白胆固醇水平的有害影响。而且家族性高胆固醇血症的基因突变会增加早发心肌梗死(55岁)的概率。
血管生成素样3（ANGPTL3）通过抑制脂蛋白脂酶和内皮脂酶在脂质代谢的调节中发挥重要作用。血管生成素样蛋白3功能丧失变异体患者具有降血脂表型，其低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇水平大大降低。此外，血管生成素样蛋白3功能障碍变异患者患冠状动脉疾病的风险比普通人群低41%。
一项分析显示，在抗ANGPTL3的完全人类单克隆抗体Evinacumab可有效降低LDL胆固醇水平，其机制独立于LDL受体。在在第24周时的LDL胆固醇水平较基线降低了47.1，而那些接受安慰剂的患者则增加了1.9。,进行的伊维那单抗三期试验中，65名纯合子家族性高胆固醇血症患者接受了伊维那单抗治疗
因此，实验者进行了一项双盲、安慰剂对照的2期试验，在该试验中，他们招募了有或没有杂合子家族性高胆固醇血症的患者，筛选条件是伴有动脉粥样硬化的低密度脂蛋白胆固醇水平不低于70毫克/分升，或者不伴有动脉粥样硬化的低密度脂蛋白胆固醇水平不低于100毫克/分升。
患者被随机分配接受皮下或静脉注射Evinacumab或安慰剂。主要终点是与安慰剂相比，依维那单抗组在第16周从基线开始的LDL胆固醇水平的百分比变化。
将272例患者随机分为以下组：皮下注射Evincumab，每周450mg(40例)、每周300mg(43例)或每两周300mg(39例)或安慰剂(41例)；或者静脉注射剂量为每4周15毫克/千克体重(39名患者)或每4周5毫克/千克体重(36名患者)的Evincumab或安慰剂(34名患者)。
在第16周，皮下注射的三个组和安慰剂组的基线低密度脂蛋白胆固醇水平之间的最小二乘平均值的差异分别为-56.0、-52.9和-38.5个百分点(P
结果表明，在难治性高胆固醇血症患者中，使用Evincumab可显著降低LDL胆固醇水平，最大剂量下可降低50以上。