浑身是宝的猪 器官很快就要移植到人类身上了？
心脏移植是治疗终末期心力衰竭的首选，但心脏移植的发展受到移植供体短缺的限制。最近的研究表明，猪心有望在不久的将来成为人类心脏移植的供体。
2020年10月10日《Circulation》年5月发表《迈向异种心脏移植进展》一文，报道异种猪心作为人类移植供体的研究进展，提示异种猪心移植可以延长心力衰竭患者的生命。
图为异种移植进展，来源：循环
根据马萨诸塞州总医院(MGH)研究人员的最新审查，猪心有望在不久的将来解决心脏病患者长期缺乏捐赠者的问题。综述描述了德国团队成功地将转基因猪心原位移植到狒狒体内，并存活了6个多月。异种移植最近的突破将有助于延长和挽救无数患者的生命。
异种移植发展史
众所周知，器官移植是治疗人体器官衰竭的主要手段。异种移植的研究可以追溯到20世纪初。
世界上第一次异种移植发生在1905年。法国医生Princeteau成功将兔肾切片，植入一名肾衰竭儿童体内。虽然移植肾术后排尿良好，但16天后，孩子因排异反应导致肺部感染死亡。
1966年，美国完成了首例异种肝移植临床试验。
1984年，一只狒狒的心脏被植入婴儿体内，但病人在手术后几周内死亡。
2012年，戴一凡领导的团队在南京医科大学建立了第一个以异种移植为重点的省级重点实验室：江苏省异源器官移植重点实验室。同年8月，中南大学成立无指定病原体超净供体猪异种移植中心(DPF)，开始培育胰岛移植“供体猪”。这些猪生活在无菌恒温的空调房里，享受着无污染的有机蔬菜做成的美食，喝着纯净水，闲暇时听着音乐，和它们玩耍。
2015年，美国哈佛大学科学家乔治丘奇利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，成功敲除猪内源性逆转录病毒(PERV)基因，为解决猪器官移植入人体引起的猪内源性逆转录病毒感染风险奠定了基础。
图为基因编辑小猪1.0“徕卡”(来源：Science)
2018年，德国慕尼黑大学的布鲁诺雷沙特教授将转基因猪心原位移植到狒狒体内。这一次，猪心在狒狒体内存活了195天。打破了猪心移植到狒狒体内存活时间的记录。
2020年6月，西京医院窦克峰教授将转基因猪的肝、心、肾移植到藏猴体内，存活26天，是当时世界上最长的实验。
异种移植现状
器官短缺是一个世界性的问题。据不完全统计，我国每年约有150万人需要器官移植，但器官捐献者每年只有1万人左右，所以能得到移植治疗的人数远远低于需要治疗的人数。这已经成为一个紧迫的社会问题。
戴一帆在接受中国实验动物信息网采访时提到：“国外的器官捐献工作非常好。供体可用于5至6名患者，包括肾脏、心脏、肺、肝脏、胰腺和角膜。但是在国外还是有很大差距的。比如2015年，美国有13万等待器官移植的患者，最终只有3万个器官可用。欧洲的数据也差不多。目前中国缺器官至少是国外的10倍，器官短缺问题更为严重。2015年1月1日，中国完全停止使用死刑犯的器官作为捐献来源。另外，国内对器官交易的打击力度非常大。医院对于非亲属间的器官移植需要做一些DNA鉴定，证明是亲属可以做移植。这些措施的控制也导致很多人得不到器官。虽然自愿捐献者的数量在逐渐增加，但由于需求缺口大，我国器官捐献者的来源仍然非常紧张。因此，如果我们不能在人身上获得器官，我们在过去的20年里一直试图用猪作为器官捐赠者。”。
异种移植研究已成为解决移植器官短缺的重要途径，但面临异种病毒传播、免疫相容性和功能相容性三大技术难题。近十年来，医生们一直梦想着用其他物种来解决器官短缺的问题，将其他物种的肾脏、心脏甚至肺部移植到人类患者体内，以替代已经停止工作的器官。虽然90年代很多科学家达成共识，但猪是最适合提供异种器官的动物。因为猪的器官大小和人差不多，在组织学和生理学上都很相似。但到目前为止，尚未应用于人体的主要障碍仍然是供体猪与人之间的分子不相容性，最终导致移植排斥。
在过去的30年里，在解决免疫排斥方面取得了很大进展。异种移植成功的首要因素是不同物种的器官能否在新的环境中充分维持其功能。通过使用基因工程，科学家在猪器官中表达调节人类免疫反应的蛋白质，并敲除在猪器官中引起人类免疫排斥的抗原。在非人灵长类动物模型中，猪的移植器官存活时间从最初的几分钟延长到了几天几个月。2018年，慕尼黑大学的一个研究小组将GTKO、hCD46、hTBM转基因猪心原位移植到狒狒体内。在这个实验中，狒狒的猪心存活了195天。研究人员说，如果使用更好的免疫抑制措施，他们预计将把异种移植猪心的存活时间延长到一年。从胰腺分离出的胰岛在糖尿病猴体内存活了1000天，彻底治愈了糖尿病猴。
异种移植的安全性和可能性
以往的实验主要集中在解决急性排斥反应，研究者基本解决了心、肾、胰岛等器官组织的免疫排斥反应。但是还有其他器官没有解决，比如肝，肺。肝脏除了解毒还有其他代谢功能，包括凝血因子的合成、脂肪代谢等。猪肝虽然也可以合成这些东西，但是产品和人类不是很兼容，所以如果直接用猪肝来提供这些功能，效果会很差。因此，除了免疫排斥外，其生理功能的匹配也是猪异种移植研究中亟待解决的难题。
关于猪携带的病毒。一种是外源病毒。虽然一些已知的储存在动物体内的潜在病原体可以感染人类，但它们可以通过在非常干净的环境(DPF环境)中养猪来检测，这可以防止这些病原体感染患者。第二种是内源性病毒PERV，可以用目前的技术将其敲除。因此，目前异种移植的安全性是可以预防和控制的。
事实上，将动物器官移植给人类也不是不可能的。近年来，许多医学成果大大提高了异种移植的成功率。也许器官短缺的问题会在不久的将来得到解决，无数的病人会获得重生。
虽然有研究者说人与人之间的器官移植技术还没有完全成熟，但现在追求异种移植是不是太异想天开了？事实上，将动物器官移植到人类身上是一种“异想天开”，科学家们已经做了许多真正的尝试。
解决“供体猪”的异源病毒传播和免疫相容性风险只是长征的第一步，还需要解决异种器官的功能相容性。即使克服了技术难题，异种移植在未来的商业化道路上仍将面临伦理、监管等诸多挑战。技术进步往往领先于监管、伦理和公众认知。研究人员和技术推广人员有责任思考这些问题，并与大家分享思考的逻辑。是否所有的技术进步都可以适用于某些场景，在什么情况下可以适用于这些场景，需要通过不断的讨论形成一个有用的框架，真正推动技术改变社会。
现在，许多国家的政府和大型生物公司都开展了以猪为器官移植供体的研究。也许器官短缺的问题会在不久的将来得到解决，无数的病人会获得重生。人类对猪器官的实验似乎岌岌可危。伯明翰阿拉巴马大学器官移植主任德文埃克霍夫说，人们渴望尝试。
可以预测，被宝藏覆盖的猪的器官可能很快就会被移植到人类身上。
作者/深圳大学第一附属医院转化医学研究所Xi余杰研究助理
审稿人/戴一凡南京医科大学特聘教授、天元学者、江苏省异种移植重点实验室主任
文章由腾讯“全民爱科学”团队发起
转载请注明来自科普中国
参考文献：
1.在克隆猪中靶向破坏a1，3-半乳糖基转移酶基因。《自然生物技术》，2002年；20，251-255(杂志封面)
2.https://www . ahajournals . org/doi/full/10.1161/CYCLIANOHAA . 120.048186
3.亨特P .谢诺悖论[J]。Embo报告，2009，10(6):554557
4.金永勋，沈星辉，姜浩，梁爽，张嘉宝，金南衡。引用该论文王志平，王志平，王志平.实用器官移植电子杂志，2018，02:136-138。
5.https://mp.weixin.qq.com/s/QXpb6JqhuO5Ac-nj8U_Hdw
6.山田彰，小休奥金克洛斯，黄鑫，毛伊蕾。引用该论文王志平，王志平，王志平.中国应用外科杂志，2001，05:60-62。
7.https://www.chunyuyisheng.com/pc/article/106391/
8.https://mp.weixin.qq.com/s/aI3DKfCdPlPUog67eZ5f1w
9.https://www . technology review.com/2019/06/12/239014/crispr-pig-organics-is-being-in-monkeys-to-see-these-safe-for-human/
10.https://mp.weixin.qq.com/s/-BV8AsgfkaatRxJz_du2Jg
11.赛克斯和萨克斯(2019)。将猪的器官移植给人类。Science免疫学，doi : 10.1126/sci immunol . AAU 6298
12.见见能解决人体器官移植危机的猪。检索于2019年11月4日，来自https://www . technology review.com/s/614653/meet-the-the-pigs-the-can-solve-the-human-organization-crisis/
13.https://baijiahao.baidu.com/s? id=1678617801075026825 wfr=spider for=PC